I neurolettici atipici di nuova generazione. Zyprexa, risperdal, abilify, belivon, seroquel, leponex, clozapina, quetiapina

Per evitare gli effetti collaterali tipici degli antipsicotici tradizionali, i ricercatori hanno sviluppato, negli ultimi anni, una serie di nuovi farmaci neurolettici con azione più specifica e selettiva sul sistema dopaminergico (DA).

Clozapina (Leponex)

La clozapina (Leponex) è stato il primo farmaco classificato fra gli “atipici”, grazie ai suoi scarsi effetti collaterali extra-piramidali (rigidità, parkinsonismo, ecc.). La clozapina (Leponex) è stato indubbiamente un farmaco rivoluzionario, ma oggigiorno viene impiegato in misura minore, a favore delle molecole più recenti che seguono. Ha mostrato un’ottima efficacia nel controllo dei sintomi positivi, nel calmare gli stati di violenza e aggressività nei pazienti difficili, nel migliorare il tono dell’umore presente durante i disturbi psicotici e nel ridurre la gravità della discinesia tardiva indotta da antipsicotici tipici. In genere, è utilizzata a dosaggi compresi tra 300 e 900 mg. L’effetto collaterale più importante della clozapina (Leponex) è l’agranulocitosi, che, come già spiegato, comporta una drastica riduzione dei globuli bianchi del sangue, dei granulociti in particolare.

Olanzapina (Zyprexa, Arkolamyl)

La olanzapina (Zyprexa o Arkolamyl) rappresenta una delle ultime scoperte indirizzate agli scopi di cui sopra. Se andiamo a leggere le indicazioni terapeutiche dell’olanzapina (Zyprexa o Arkolamyl), leggiamo che è indicata per il trattamento della schizofrenia, e che nei pazienti che hanno dimostrato una risposta positiva al trattamento iniziale, il proseguimento della terapia permette di mantenere il miglioramento clinico. Alla voce effetti indesiderati ci viene detto che questo farmaco frequentemente determina aumento ponderale. Quest’ultimo viene infatti lamentato dalla stragrande maggioranza dei pazienti ed è spesso motivo di interruzione della terapia con Zyprexa o Arkolamyl (olanzapina) o di grosso disagio soggettivo ad essa connesso. Si adopera generalmente a dosaggi che variano tra i 2.5 mg e i 20 mg/die. La struttura chimica è correlata a quella della clozapina (Leponex) e come questa può avere effetti sedativi (anche se meno marcati).

Compaiono invece occasionalmente vertigini, edema periferico, ipotensione ortostatica, lievi effetti anticolinergici, lievi aumenti delle transaminasi epatiche e un’ incidenza più bassa di Parkinsonismo, acatisia e distonia rispetto ai pazienti trattati con dosi frazionate di aloperidolo.

Risperidone (Risperdal, Belivon)

Simili efficacia ed effetti collaterali sono stati riscontrati con il risperidone (Risperdal, Belivon). Il risperidone, oltre che in compresse, è presente sul mercato anche in soluzione orale (gocce) e in forma long acting (iniezione intramuscolo di Risperdal o Belivon che garantisce una copertura di circa 2 settimane), quest’ultima particolarmente utile in quelle situazioni in cui è necessario utilizzare un atipico ma vi è una scarsa aderenza al trattamento farmacologico. Il risperidone ha la caratteristica di avere un’attività da antipsicotico atipico a bassi dosaggi (da 1 a 5 mg/die), mentre, superato il dosaggio di 6 mg/die, manifesta un’azione simile a quella dell’aloperidolo, con la possibile comparsa degli effetti extrapiramidali. Può anche comportare iperprolattinemia , anche se utilizzato a bassi dosaggi: tale fenomeno non è prevedibile e può essere corretto utilizzando farmaci che abbassano i livelli ematici di prolattina.

Quetiapina (Seroquel)

Anche la quetiapina (Seroquel) ha una struttura chimica simile a quella della clozapina (Leponex). La quetiapina (Seroquel) essere considerato un farmaco fortemente atipico in quanto a qualunque dosaggio non sembra provocare EPS o aumento dei livelli di prolattina. È disponibile in compresse (da 25, 100, 200 e 300 mg) e si adopera aumentando gradualmente la dose fino a 800-900 mg/die. Gli effetti collaterali del Seroquel possono essere legati al blocco dei recettori per l’istamina (sedazione e aumento ponderale), dei recettori alfa1adrenergici (vertigini, ipotensione e sedazione) o dei recettori muscarinici (secchezza delle fauci, stipsi e sedazione).

Aripiprazolo (Abilify)

L’Aripiprazolo (Abilify) è disponibile in compresse da 5, 10 e 15 mg e viene adoperato a un dosaggio variabile tra i 10 e 30 mg. Tra gli antipsicotici atipici l’Abilify (Aripiprazolo) è quello introdotto più recentemente sul mercato italiano e pertanto nel nostro Paese lo si conosce da meno tempo rispetto agli altri già citati. L’aumento di peso in terapia con Abilify sembra essere stato riscontrato in pochi pazienti, così come l’effetto sedativo; gli effetti collaterali di rilievo dell’aripiprazolo comprendono vertigini, attivazione, insonnia, acatisia, nausea, vomito e, con minor frequenza, ipotensione ortostatica, stipsi, cefalea e astenia.

Tutti gli antipsicotici atipici vengono impiegati, oltre che nel trattamento a lungo termine della schizofrenia, come aggiunta agli antidepressivi ad azione serotoninergica, in particolare in caso di gravi disturbi ossessivo-compulsivi. In alcuni caso si utilizzano anche in caso di disturbo bipolare (o depressione bipolare), come stabilizzante del tono dell’umore.

I neurolettici tradizionali. Serenase, haldol, largactil, aloperidolo, clorpromazina, entumin, talofen, orap, levopraid

A partire dalla sintesi, nel 1952, della Clorpromazina (Largactil, Prozin), la terapia delle Psicosi e in particolare della schizofrenia ha potuto avvalersi di strumenti farmacologici sempre più efficaci. Essi hanno radicalmente cambiato la prognosi di tali disturbi consentendo, tra l’altro, il progressivo abbandono di strutture di tipo manicomiale, essenzialmente coercitive, e l’avvento di un approccio terapeutico-riabilitativo con risultati spesso assai soddisfacenti.

I neurolettic più noti, come la Clorpromazina (Largactil), l’Aloperidolo (Serenase, Haldol), la Pimozina (Orap), ecc., altrimenti definiti farmaci antipsicotici, influenzano l’attività dei sistemi neurotrasmettitoriali dopaminergico, noradrenergico, serotoninergico, colinergico, Gabaergico ed istaminergico.

In particolare, l’efficacia antipsicotica di tali composti è legata essenzialmente all’azione esplicata a livello del sistema dopaminergico (DA).

I Neurolettici piu’ utilizzati sono:

la clorpromazina (Largactil, Prozin), la levomepromazina (Nozinam), la promazina (Talofen), la Clotiapina (Entumin), l’aloperidolo (Serenase, Haldol), la pimozide (Orap), la sulpiride (Championyl, Dobren, Equilid), la levosulpiride (Levopraid) e l’amisulpiride (Sulamid, Deniban, Soliad).

I Neurolettici depot (es. Moditen depot) sono rappresentati da aloperidolo decanoato, flufenazina decanoato e perfenazina enantato. Sono composti che, grazie ad un meccanismo di cessione prolungata della molecola attiva, garantiscono un’azione prolungata del principio attivo che viene somministrato per via intramuscolare mediante iniezioni praticate ogni 2, 3, 4 settimane. Gli antipsicotici tipici (es., clorpromazina, pimozide, promazina, sulpiride, ecc.) sono farmaci efficaci soprattutto nel trattamento dei sintomi positivi (ad es., deliri, allucinazioni, disturbi del comportamento caratterizzati da aggressività), mentre riguardo ai sintomi negativi (quali, ad es., il ritiro sociale, la povertà di linguaggio, la difficoltà a prendere l’iniziativa) non solo hanno scarsa efficacia, ma possono indurre un peggioramento nel tempo della sintomatologia.

Gli effetti collaterali in corso di terapia con neurolettici (es., Haldol, Serenase, Talofen, Orap, Deniban, ecc.) sono relativamente frequenti. E’ necessario che il paziente conosca alcuni degli effetti collaterali più importanti sia per il disagio soggettivo che questi arrecano al paziente, sia per l’effettiva necessità di intervento medico.

Schematicamente ricordiamo:

• parkinsonismo;
• distonia acuta o crisi neurodislettica;
• discinesia tardiva;
• rabbit syndrome: caratterizzata da tremore periorale;
• acatisia: rende difficile o impossibile il mantenimento di una posizione di riposo;
• stipsi;
• ritenzione urinaria;
• eiaculazione ritardata;
• aumento della pressione intraoculare;
• amenorrea, galattorrea, ginecomastia;
• riduzione della libido;
• aumento di peso;
• turbe del ritmo cardiaco;
• ipotensione ortostatica.

In generale i farmaci antipsicotici, che pur hanno avuto il merito di consentire la gestione dei sintomi psicotici acuti, quali in primis i deliri e le allucinazioni, sono oggigiorno molto meno impiegati di un tempo e hanno lasciato spazio ai più moderni neurolettici atipici, che presentano un numero minore di effetti collaterali e azione più specifica.

Gli stabilizzanti dell’umore. Litio, carbolithium, lyrica, tegretol, depakin, neurontin, lamictal, depamag

Questi farmaci fanno parte di un gruppo eterogeneo di composti utilizzati nella prevenzione e nella terapia degli Episodi Maniacali e Depressivi. Buona parte di queste molecole appartiene alla categoria dei farmaci anti-epilettici, ma trova impiego anche come stabilizzante del tono dell’umore, in particolar modo nel disturbo bipolare (o bipolarismo). Nella pratica clinica, tuttavia, gli stabilizzanti dell’umore si adoperano anche in situazioni diverse dal disturbo bipolare: trovano infatti largo impiego nei quadri di involuzione cerebrale, senile e non, in cui vi è prevalenza di agitazione; in alcuni disturbi della personalità in cui è presente una marcata componente di impulsività e aggressività; in alcune forme ansiose di notevole gravità che risentono poco del trattamento con benzodiazepine o antidepressivi.

Riportiamo una descrizione dettagliata dei più comuni farmaci di questo tipo.

Litio carbonato (Carbolithium)

Il Litio (Carbolithium) trova largo impiego nella prevenzione delle riacutizzazioni maniacali o depressive, come terapia delle depressioni monopolari (come coadiuvante degli antidepressivi), nelle forme farmacoresistenti a queste molecole, nelle Psicosi Schizoaffettive associato ai neurolettici. Somministrato quasi esclusivamente come Carbonato di Litio, è disponibile in compresse o capsule da 150 e 300 mg.  E’ fondamentale monitorare i livelli plasmatici del litio (litiemia). Sono infatti riconosciuti come terapeutici livelli ematici compresi tra 0.6-1.2 mEq/l,; al di sotto di questo range la sostanza non ha effetto mentre al di sopra compaiono effetti collaterali e tossici. La terapia con il litio (Carbolithium), considerate le forme cliniche per le quali viene impiegato, viene assai spesso protratta per vari anni. Sintomi da sovradosaggio possono manifestarsi già a 1.5 mEq/l e sono rappresentati da nausea e vomito, diarrea, tremori grossolani, polidipsia e poliuria, cefalea, edemi alle parti declivi, disturbi dell’equilibrio. Il Carbolithium esercita anche una lieve azione ipotiroidea per cui è necessario sottoporre il paziente ad un controllo degli ormoni tiroidei prima d’ iniziare la terapia. Spesso determina un cospicuo aumento di peso, soprattutto nei pazienti in trattamento molto prolungato.

Carbamazepina (Tegretol)

La carbamazepina (Tegretol), farmaco di prima scelta nella terapia delle nevralgie del trigemino e delle epilessie del lobo temporale, si è rivelato un ottimo composto da impiegare sia nella terapia che nella prevenzione delle crisi maniacali, da solo o più spesso in associazione con Neurolettici e Sali di Litio; nella prevenzione delle ricadute depressive in corso di depressioni ricorrente; nella terapia di sindromi psichiatriche e psicoorganiche caratterizzate da deficit del controllo degli impulsi; nella terapia dei gravi stati ansiosi in alternativa alle Benzodiazepine. Il Tegretol viene somministrato sotto forma di compresse da 200 e 400 mg. con una dose iniziale di 100-200 mg., per raggiungere un dosaggio di mantenimento della carbamazepina compreso tra i 600 e i 1200 mg.. Così come il litio, anche la carbamazepina (Tegretol) è dosabile nel sangue. Il range terapeutico viene considerato compreso tra i 4 e i 10 microgrammi/millilitro. Generalmente ben tollerata, la carbamazepina (Tegretol) può indurre rush cutanei, leucopenia, piastrinopenia, atassia, diplopia e vertigini. Questi ultimi effetti sono spesso legati a sovradosaggi accidentali o provocati dai pazienti stessi.

Valproato di Sodio (Depakin e Depakin Chrono)

Il Valproato di Sodio (Depakin e Depakin Chrono), farmaco anticomiziale di prima scelta nella terapia del Piccolo Male epilettico, può essere utilmente impiegato nella terapia e nella prevenzione delle crisi maniacali, così come nella terapia dei gravi stati ansiosi, associati o meno a Disturbi dell’Umore. Dotato di maggiore attività sedativa rispetto alla Carbamazepina (Tegretol), il Depakin è disponibile in capsule da 200 e 500 mg. e viene somministrato in dosi comprese tra i 1000 e i 2000 mg. allo scopo di ottenere dei livelli plasmatici di valproato di sodio pari a 50-100 microgrammi/millilitro. In caso di sovradosaggio del Depakin possono comparire alterazioni dello stato di coscienza quali torpore e sopore, evitabili mediante un monitoraggio dei livelli plasmatici del farmaco.

Gabapentin (Neurontin)

L’efficacia del Gabapentin (Neurontin) nel trattamento della mania acuta o nella depressione bipolare al momento non è supportata da convincenti studi; comunque, nella pratica clinica è stata osservata, quando utilizzata in associazione, un’azione positiva nel trattamento di quadri bipolari con marcata sintomatologia ansiosa o in alcuni disturbi d’ansia. In genere è un farmaco ben tollerato, non richiede un dosaggio ematico e non presenta interazioni farmacologiche importanti: ciò rende maneggevole l’associazione con altri stabilizzanti quali litio, carbamazepina, valproato e lamotrigina. In ambito psichiatrico viene utilizzato a dosaggi variabili da 300 a 1.200 mg/die. Gli effetti collaterali sono dipendenti dalla dose e possono comportare sedazione, vertigini, cefalea, nausea, diarrea.

Lamotrigina (Lamictal)

La lamotrigina (Lamictal) è un farmaco di più recente introduzione rispetto agli stabilizzanti riportati sopra. Il Lamictal si utilizza a un dosaggio compreso tra i 100 e i 200 mg/die. È sufficientemente maneggevole e la somministrazione non prevede esami specifici prima e durante il trattamento. I dati a disposizione controindicano l’uso di lamotrigina durante la gravidanza e l’allattamento. Tra gli effetti collaterali del Lamictal sono da segnalare reazioni cutanee che si manifestano generalmente nelle prime 8 settimane (ma possono presentarsi anche nelle fasi successive del trattamento). Tale problematica può essere contenuta iniziando con bassi dosaggi di lamotrigina che vanno incrementati lentamente.

Oxcarbamazepina (Tolep)

L’oxcarbamazepina (Tolep) ha una struttura chimica simile alla carbamazepina così come è simile il suo profilo antiepilettico. Come antiepilettico viene utilizzato a dosaggi compresi tra 600 e 2400 mg/die; secondo alcuni studi sembrerebbe avere un’attività antimaniacale simile a quella del litio. Come per il gabapentin e il topiramato, al momento, non vi sono studi sufficienti per formulare conclusioni definitive sulle sue indicazioni in ambito psichiatrico. L’effetto collaterale segnalato più frequentemente è la cefalea.

Topiramato (Topamax)

Il topiramato (Topamax) è un farmaco introdotto di recente, che appartiene alla classe degli antiepilettici (nell’epilessia si utilizza a dosaggi compresi tra 200 e 500 mg/die) e, al momento, non vi sono studi sufficienti per formulare conclusioni definitive sulle sue indicazioni in ambito psichiatrico.

Pregabalin (Lyrica)

Il pregabalin (Lyrica) è una farmaco di recente commercializzazione, che viene impiegato prevalentemente per il trattamento del dolore neuropatico e nei quadri ansiosi.

Valproato di Magnesio (Depamag)

Va tenuto in considerazione, che è prassi clinica utilizzare anche alcuni farmaci neurolettici atipici (es. olanzapina) con funzione di stabilizzante del tono dell’umore nei pazienti bipolari.